杨林，现任博生吉医药科技（苏州）有限公司的董事长；苏州大学唐仲英血液学研究中心特聘教授、博导；苏州市肿瘤免疫诊疗与纳米医疗工程中心主任；美国MD安德森癌症研究中心兼职教授。回国创业后，先后被评为苏州工业园区科技领军人才、姑苏创新创业领军人才、江苏省创新团队、江苏省双创人才、南京321科技领军人才等称号。同时还主持多项国家自然科学基金、江苏省科技支撑、美国NIH SPORE等项目。在Cancer Research、Oncogene、EMBO J、JBC等学术杂志上发表论文60余篇。

 

癌症一直是困扰人类的巨大难题。虽然随着手术治疗、化疗、放疗等治疗方式的出现，癌症的生存率已经有了很大的改善，但是这些疗法对于解救全球上千万的癌症患者是远远不够的。随着生物技术的飞速发展，生物治疗在这样紧迫的形式下应运而生，目前已成为癌症治疗领域的第四大疗法。

 

生物治疗包括多种模式，如免疫治疗（细胞、细胞因子、抗体和疫苗等）、基因治疗、调节血管生成治疗、小分子靶向药物以及干细胞与组织工程再生医学等。其中，癌症免疫疗法自2013年入选《科学》杂志最值得关注的六大科学领域以来，受到了学术机构、制药公司的广泛关注。

 

癌症免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，已有30多年的历史。近两年，《细胞》、《科学》、《自然》等国际顶级期刊刊出多项该领域的突破研究成果，制药巨头也不断推出此类型的重磅疗法。这些似乎都预示着，免疫疗法的时代已经到来了。

 

癌症免疫疗法主要包括过继性细胞治疗、免疫调节剂、肿瘤疫苗以及免疫结合点阻断治疗等。其中，在细胞治疗领域，CAR-T疗法无疑已成为研究机构和制药公司争相“追捧”的明星。

 

CAR-T，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法；原理在于经嵌合抗原受体修饰的T细胞，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高，并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。

 

2014年12月6号-9号在旧金山举行的美国血液学会年会（ASH）上，癌症免疫疗法可谓是赚足了眼球，CAR-T疗法更是在会议中大放异彩。会中多项报告发布了CAR-T疗法最新的喜人进展，这些突破的成果让从事CAR-T疗法的公司大大受益，也为该领域带来了更多的投资。

 

目前，国外从事CAR-T疗法研发的公司主要包括诺华、Juno、Bellicum、Kite Pharma等。2014年7月FDA授予诺华公司开发的个性化CAR-T癌症疗法CTL019突破性药物认证，并希望借此推动这种疗法的研究。那么，国外的CAR-T疗法开发在如火如荼的进行着，国内又是怎么样的现状呢？对此，博生吉医药科技（苏州）有限公司董事长杨林教授做出了解答，详细地分析了CAR-T疗法在国内的现状、发展困境、未来前景，CAR-T疗法如何在实体瘤治疗中有所突破以及国内从事CAR-T疗法应如何申报进入临床等问题。

 

采访实录：

 

CAR-T的疗效、瓶颈和突破

 

问：您能跟我们谈谈CAR-T疗法是如何发展起来的吗？

 

杨林：早在1985年，由于认识到放化疗在肿瘤治疗上的局限性，美国NCI就推出了过继性细胞治疗的临床应用，简称ACT。但很快就发现在临床上这种ACT由于回输的免疫细胞缺乏肿瘤抗原特异性，也就是我们通常说的靶向性，因此没有在临床上起到期望的治疗效果。

 

不久后，1989年美国科学院院刊(PNAS)上出现了CAR的首次报道，即第一代CAR。当时的思路很简单，就是既然回输的免疫细胞没有靶向性，那么我们就在T细胞表面去表达一个单链抗体基因，这个单链抗体表达后可以特异性识别肿瘤细胞表面的分子。第一代CAR就被很快投入临床试验，但是令人遗憾的是，第一代CAR虽然能够看到一些特异性的细胞毒性，但2006年对其进行临床试验总结的时候却发现疗效差强人意。究其原因是因为第一代CAR-T细胞在病人体内很快就会耗竭，其持久性（persistence）很差，以至于CAR-T细胞还没有来得及接触到大量的肿瘤细胞时就已经凋亡了。

 

事实上，第一代CAR的这种局限性更早的时候就被科学家们注意到了，因此1998年就出现了第二代CAR，其改进思路就是将T细胞完全活化和生存必须的第二信号分子（一般是选择CD28或者CD137分子）也组装进CAR里面，这样的第二代CAR在随后的临床试验中产生了意想不到的效果，从2010年起基于第二代CAR的临床报道屡次引发震动，特别是对于复发性、难治性的ALL病人，其完全缓解率高达90%以上。随后，为了进一步增强CAR-T细胞在体内的存活，第三代CAR也出现了，就是在第二代CAR的基础上再增加一个第二信号分子，比如将CD28-CD137分子同时组装进CAR里面。

 

问：目前，癌症治疗的主要手段是化疗、放疗、手术治疗。细胞治疗与这些传统的方法相比，疗效如何？能否取代传统疗法？价格是普通大众能接受的吗？

 

杨林：国内普遍开展的是CIK细胞治疗，由于CIK细胞不具备肿瘤抗原特异性，因此限制了其对肿瘤细胞的杀伤效果。但CAR-T细胞治疗技术具有鲜明的靶向性，在病人体内可长期存在，并且不依赖于抗原递呈，因此具有彻底清除肿瘤细胞的潜力，这已经在CD19+的急淋性白血病治疗上得到了证实。

 

当然，CAR-T细胞治疗技术还在发展之中，仍然有许多改进的空间，比如：在治疗实体肿瘤时，如何克服肿瘤免疫抑制微环境、如何解决脱靶毒性等，这些都是亟待解决的问题。在这种情况下，CAR-T细胞治疗技术仍需与其它治疗手段相配合来达到最佳治疗效果。因此，通过其它治疗手段来最大程度减轻肿瘤负荷，再施以CAR-T细胞治疗，不失为一种良好的治疗策略。但是，放化疗由于对免疫细胞伤害严重，与CAR-T细胞治疗在时间上的配合就显得十分重要。

 

目前CAR-T细胞治疗技术在国际上还处于临床试验阶段，国内更是没有相关的法律规范，也因此没有收费标准。但我们认为，尽管CAR-T细胞治疗的花费会显著高于CIK的费用，但与抗体药物、骨髓移植等治疗手段相比并不贵。如果将来能够将这一技术纳入医保范畴，则无疑为广大肿瘤患者的福音。

 

问：据了解，CAR-T疗法对白血病、淋巴瘤有很好的效果，但对实体瘤治疗效果并不理想，这是什么原因呢？有望突破这个瓶颈吗？

 

杨林：CAR-T细胞治疗技术其实在治疗同为CD19+的慢淋性白血病时也远没有达到急淋性白血病治疗的效果，在实体肿瘤治疗上的效果更是有待改进。究其原因，这与慢淋性白血病、以及实体肿瘤的发生经历有关。这些肿瘤类型在漫长的发生发展过程中，在肿瘤细胞周围营造了一个免疫抑制的微环境，在这个微环境中，存在许多具有抑制功能的Treg细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞、肿瘤本身异常高表达的一些抑制分子（例如：PD-L1）以及分泌的抑制性细胞因子等（例如：TGF-β 和 IL-10）。在这种情况下，CAR-T细胞归巢到肿瘤组织部位的能力就被大大削弱。

 

不过最近的最新进展中，第四代CAR-T表现出了克服这种免疫抑制微环境的能力，有望成为实体肿瘤治疗中的重要手段。第四代CAR-T是在第二/第三代CAR-T的基础上，共表达一些关键的细胞因子，例如IL-12。IL-12被誉为T淋巴细胞的第三信号分子，可见其对T细胞功能的重要性。系统注射IL-12给病患会引起严重的炎症副反应，但是通过CAR-T细胞来实现局部表达后，可以在肿瘤病灶处招募NK细胞，或者直接逆转被耗竭的肿瘤浸润性T淋巴细胞，从而有效克服肿瘤免疫抑制微环境。还有一些研究发现，在CAR-T细胞中共表达某些趋化因子，也可以增强CAR-T细胞的归巢能力。不过不同的肿瘤细胞对趋化因子的偏好也会有所不同，就需要我们去开展更多的基础研究，将肿瘤偏好的不同趋化因子分析出来。

 

问：未来肿瘤细胞治疗还会有哪些突破，能够达到更高的疗效吗？

 

杨林：CAR-T细胞治疗技术在各种细胞治疗策略中表现出了最具前景的发展态势。但实际上，CAR-T细胞技术也面临不少发展问题，例如：1）CAR-T细胞治疗技术实质上是一种靶点依赖型的治疗，但不幸的是不少肿瘤类型缺少良好的治疗靶点；2）已经被视为靶点的一些肿瘤相关抗原，也会在正常细胞低水平表达，导致CAR-T治疗可能会产生脱靶毒性，引发严重的副反应；3）不少病人即使有可以用的靶点，但本身T细胞功能低下甚至无法体外扩增；4）基于病毒表达体系的CAR-T技术的生物安全性也需要引起重视。

 

因此，如何解决这些问题，将会影响CAR-T细胞治疗技术的发展前景，也决定了治疗效果的好坏。令人欣慰的是，靶点的寻找工作随着新一代基因测序技术的快速发展有望取得大的进展。脱靶毒性的解决也有望随着新靶点的不断涌现，或者单链抗体制备上的进展而得到改善。用健康人群的T细胞来制备CAR-T细胞的技术也在突飞猛进，有望实现异体CAR-T细胞治疗技术的临床应用，从而解决病人T细胞功能低下的障碍。非病毒CAR-T的开展也十分迅速，安全性问题可望得到进一步提高。

 

问：您觉得CAR-T细胞治疗未来的前景如何？

 

杨林：肿瘤免疫治疗，特别是新一代的CAR-T细胞治疗技术在中国的前途是十分光明的。我国每年新生肿瘤患者350万以上，入院人数超过了600多万，每年因癌症死亡的人数高达250万以上。其中，在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。因此，CAR-T细胞治疗技术因其高度的靶向性、显著的治疗效果，在中国肿瘤免疫治疗领域一定大有作为。

 

国内CAR-T现状

 

问：我国有很多医院在开展肿瘤免疫治疗，但有传闻称，国内免疫疗法应用有炒作嫌疑。很多人对细胞治疗并不是很了解，国内的肿瘤细胞治疗究竟处于什么样阶段呢？

 

杨林：我国开展细胞治疗的临床单位有上千家，基本上是CIK治疗。CIK技术因为获得的效应细胞以NKT细胞为主，对肿瘤只具备非特异的杀伤能力，从而严重影响其疗效。因此有部分单位开展了DC-CIK技术，试图通过DC细胞与病人T细胞的共培养来获得具有抗原特异性的杀伤性T细胞。但实际上，由于DC细胞制备成本高、数量少，限制了DC细胞在临床上的应用前景，因此在宣称开展DC-CIK治疗的医院中，真正将DC开展起来的单位并不多，这可以部分解释为何有观点认为国内免疫治疗是在炒作。

 

的确，对于绝大多数缺乏相应免疫学知识的患者来说，在临床单位的宣传攻势面前，是无法判断细胞治疗的优缺点和疗效的。从技术的发展角度看，CIK肯定会退出其作为治疗技术的角色，而DC-CIK由于制备方面的局限性，也很难成为主流细胞治疗技术。CAR-T细胞治疗技术、TCRT（肿瘤抗原特异性的T细胞受体治疗技术）将扮演越来越重要的作用，特别是随着更多肿瘤靶点的开发以及技术改进，CAR-T和TCRT治疗必将成为主流细胞治疗手段。

 

问：就目前来看，国内肿瘤细胞治疗的发展进度明显落后于欧美发达国家，在国内从事癌症细胞治疗研究主要的阻碍有哪些？国内的企业应该如何追赶制药巨头的发展脚步？

 

杨林：与国际上相比，我国在靶点抗体序列的开发上有较大的差距。同时，认真优化CAR-T的结构以达到最佳治疗效果的氛围也比较薄弱，很多单位只是依样画葫芦地就开展CAR-T治疗技术。在国际上，这些取得重大临床突破的CAR-T技术经历了很多细致的基础研究工作，进而才开展CAR-T临床试验的。所以，国内如果能潜心研究最佳的CAR-T技术，将技术细节的优化和完善做到极致，就有机会追赶国际制药巨头。

 

问：目前，国内还没有出台细胞治疗相关的政策，这对CAR-T疗法的申报和临床应用形成了不小的限制。在2015（第五届）抗体药物及新药研发高峰会上，魏于全院士建议将CAR-T疗法按照基因治疗进行申报，对此您怎么看？

 

杨林：CAR-T细胞治疗技术因为涉及到对病患T细胞进行基因改造，因此作为基因治疗药物来进行管理是应该和必要的。但是，国内特殊的医疗环境以及政府在政策制定上的滞后，不排除有临床单位会以医疗技术的方式就开展临床治疗；或者在科研伦理通过的情况下，开展部分临床试验。