Professor Futoshi Okada from the Department of Pathobiology, Tottori University School of Medicine in Yonago, Japan, and his colleagues recently published a review in the Yonago Acta Medica journal. This review systematically analyzes the relationship between inflammation and tumorigenesis, enabling us to better understand the process by which normal tissues progress from inflammation to tumors.
来自日本米子市鸟取大学医学系，病理生物学部的Futoshi Okada教授等近日发表在Yonago Acta medica杂志上的一篇综述，系统地分析了炎症与肿瘤发病的关系，让我们可以更好地理解正常组织从炎症进展到肿瘤的过程。
摘 要
很多的基础、临床和流行病学的研究已经证实，炎症是一个明确可以导致肿瘤的危险因素。它可能更容易由感染性的媒介所导致，比如说，感染了乳头瘤病毒的患者更容易患肛门及生殖器肿瘤，特别是宫颈癌；胃幽门螺杆菌的感染有增加胃癌风险的趋势；慢性乙肝及丙肝，或者肝吸虫病可增加肝癌风险。
自身免疫性疾病，例如自身免疫性肠病，与结肠癌的发病密切相关；又例如空中的刺激性物质，如石棉，PM2.5 等，可显著增加胸膜间皮瘤或者肺癌的风险，这些是典型的炎症导致癌症发病的例子。虽然病原学导致某种特定肿瘤发病的机制并不适用于所有其他癌种，然而它们本质上的发病机制都是相同的，就是炎症的诱导和维持。
肿瘤被定义为一种和心脏病、慢性呼吸系统疾病或者糖尿病一样非传染性的疾病。它们大多是长时间的慢性疾病，大多数进展比较缓慢。尽管他们被认为是随着年龄的增大、都市化的出现以及不健康的生活习惯而逐渐出现的，但人们也慢慢认识到伴随着人体系统炎症因子的增加，细胞反应蛋白水平的升高，也是导致癌症发病的重要环节之一。
炎症和肿瘤的相关性是最早在 1800 年前由 Galenus 提出的。他提出一个假设，认为肿瘤可以从炎症和损伤的基础上产生，并且组织类型在病生理层面上是十分相似的。在 1863 年之后的几个世纪后，Virchow 通过自己的观察确定了Galenus的假设，他观察到在肿瘤发展之前，可以看到淋巴网状细胞的浸润，也就是我们说的炎症。Dvorak 也发现了这个在损伤性炎症和肿瘤之间可能的联系，他发现无论是肿瘤组织还是炎症组织都由间质细胞和血管生成细胞组成，他指出两者之间唯一的差别就是肿瘤组织并不恢复正常，而炎症最终都可以恢复。
毫无疑问，抗肿瘤免疫能力是确实存在的，因为很多特定的肿瘤都出现在医源性免疫缺陷的患者当中，如接受移植的患者中出现的黑色素瘤或者非黑色素瘤型皮肤癌，在淋巴增殖障碍患者中出现的淋巴瘤，在 HIV 感染后出现的卡波齐肉瘤。
很多研究提示抗肿瘤免疫能力仅仅在癌症最初始的阶段存在，并且只对一些特定的肿瘤起作用。有一些观点认为抗肿瘤免疫效应细胞可能可以作为致癌的刺激因子存在。在 20 世纪 70 年代，Prehn 假设免疫效应细胞可能有致癌作用，并且把这种现象命名为“肿瘤发生的免疫刺激理论”。
从研究来看，我们有充分的证据支持炎症的环境可能是导致各种癌症发生的重要危险因素。近期的结果进一步说明了炎症导致的癌症可能不仅仅由个体的年龄和性别影响，也受到地区 / 地理因素或者国家经济发展水平的影响。
炎症相关性癌变流行病学的趋势
根据目前的流行病学研究发现，炎症相关性癌症的发生并不是与组织背景同源的，而是由个体的年龄、性别、生活地区、时代以及国家发展状态所影响的复杂产物。
从历史上看，炎症相关癌症的发生也不一样。在美国，癌症流行病学家预估在20世纪80年代，75%的癌症都是由三种因素导致的：每日饮食、吸烟以及炎症/感染。而目前这三种因素大概在癌症发病原因力占43%，炎症降低了5%到10%。
在炎症相关肿瘤的发病过程中，不同的地理位置也不一样。也就是说，炎症对于肿瘤发病的诱导作用在各个大洲、国家甚至同一国家不同地区都千差万别。
在地理上引起肿瘤发病流行病学原因的差异可以用国家或地区的经济发展水平来解释。生活水平、医疗保健水平和教育都可能在整体上影响一个国家的状态；除此之外，4 种主要感染媒介的预防措施，如 HPV、HBV、HCV 以及幽门螺杆菌，在经济发展不同、地域不同的区域是不一样的。HPV 对肿瘤负荷的影响相对来说在发达国家和发展中国家是相似的，然而，幽门螺杆菌明显在发达国家更多，而乙肝、丙肝明显在发展中国家更多。
在 2012 年世界范围内大约有 1410 万新增癌症致死病例；在肿瘤死亡当中，大约 65%（530 万）人属于非发达国家。由于感染因素占大约肿瘤发病因素的 20% 左右，我们可以预测大概每年有 280 万人因炎症患肿瘤，并且 170 万人死于炎症导致的肿瘤。因此在发展中国家由炎症所导致的新增肿瘤病例很有可能会随着近几年的人口激增而迅速地增加。
尽管由炎症导致的肿瘤病例在男女比例上是大致相同的，在一些特定癌种当中也存在着性别的差异：例如胃癌、肝癌、口咽癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤以及卡波齐肉瘤在男性当中发病更多，而很显然大概 30% 炎症相关癌症（宫颈癌，霍奇金淋巴瘤和卡波齐肉瘤）更容易出现在 50 岁以下的人群中；其他类型的炎症相关肿瘤多发生在 50 岁以上的人群中。
在体外模型当中验证炎症相关肿瘤的发病机制
许多临床和流行病学的研究已经证实了炎症和癌症之前密切的关系。然而，并没有一项可靠的动物模型可以实际观察到由炎症所诱导的肿瘤发生。为了说明炎症与肿瘤之间直接的相关性，我们的小组建立了几个动物模型，在这些模型当中，在炎症的诱导之下，肿瘤源性的转化或者癌症过程的加速可以在大鼠、小鼠或者人类细胞模型当中发生。
为了确立癌症发病的动物模型，并且可以从活体中取到肿瘤组织，我们必须选择可以永生的、非肿瘤来源的以及非转移性的细胞，使他们在离体情况下存活，严格遵守“异种化”的理念。异种化是一个专业术语，意思是肿瘤细胞在感染了异种病毒之后的免疫自发退变过程，是指在注射到正常的同种宿主之后，进行感染某种基因编码的异种抗原，或者暴露在基因突变的化学物质当中所进行的过程。
我们从克隆性肿瘤来源的纤维肉瘤细胞中获得了退变克隆 QR 细胞，并且进行离体暴露到基因突变 / 癌基因抗原当中，并称为 BMT-11 cl-9。这些细胞是处于非肿瘤来源的，以及非转移性的正常小鼠——C57BL/6 小鼠体内，我们把这种现象定义为“肿瘤细胞的化学异种化”。
采用这种退变性 QR 细胞，我们可以通过将它们注射到小鼠中，观察其退变类型的转化，简单地检测到与肿瘤发病关系密切的内源性或外源性因子。QR 细胞在皮下注射至小鼠后并不发生肿瘤转化，因此 QR 细胞逐渐在免疫缺陷的宿主中生长，我们确定它们的退变是由机体的免疫所介导的。
炎症细胞的浸润是对于加速癌变的必要以及充分条件
另外一项偶然的研究发现，首先将小鼠皮下插入一小片止血用的明胶海绵，这可以在该部位产生异体炎症反应，之后将退变型 QR 细胞移植到这个部位，发现这些细胞可以自发地转化称为具有危害的肿瘤。这种异体导致的炎症反应对致癌的影响采用其他的材料也得到了证实，诸如塑料片。
在这个例子当中，也发现当 QR 细胞转化之后，也随后发生了各种类型的改变。所有发生的肿瘤都发现有着获得性的肿瘤源性，以及具备转移特性，而获得的恶性肿瘤在几十年的离体培养过程中都能保持稳定。在获得肿瘤形成能力之后，前列腺素 E2 产生的增加可以抑制宿主对于肿瘤的防御免疫反应。
从 QR 细胞转化来的肿瘤源性细胞的血管生成能力、运动和侵袭能力以及恶性潜力获得了一致的增强。组织学上看，我们在肿瘤细胞的表面观察到了丰富的微绒毛的发生，这是在其他啮齿类动物和人类动物中恶性细胞系一个共同的现象。
我们也从炎症介导的转变中确定了几个基因的突变。thymosinβ4 基因可以编码一个已知的肌动蛋白调节蛋白，并且对于血管生成以及伤口复原发挥功能，我们将这个基因的表达水平在所有发生的肿瘤细胞中进行测量。从正义链和反义链 cDNA 转染试验的结果来看，我们发现 thymosinβ4 基因通过调节细胞的运动能力，在肿瘤的形成和 / 或转移过程中发挥作用。
E1AF 是 ets 癌基因转录因子家族的一员，实验检测到它在发生的肿瘤细胞系中也是高表达。E1AF 可以通过诱导 MT-1-MMP 来调节肿瘤细胞的运动能力和侵袭活性，使肿瘤细胞具备侵袭能力。
我们采用异物的办法来诱导移植部位的局部炎症，在活体中确定炎症与癌症发生之间的直接相关性。同时炎症细胞对于肿瘤发生的作用也同样采用下面 3 个实验来证明：
i）在组织学的观察当中，我们发现中性粒细胞主要在最早期浸润在植入明胶海绵的部位。使用明胶海绵的其中一个特点是当用胶原酶处理过海绵之后，它能够收集浸润的炎症细胞。
炎症可以肯定地促进 QR 细胞的转化，因此我们发现从海绵中收集到的炎症细胞与正常细胞进行混合，注射到小鼠中后，可以将正常细胞转化为肿瘤源性的具有危害的细胞；
ii) 为了证实浸润中性粒细胞在炎症中的作用，我们采用抗中性粒细胞抗体（RB6）来消除中性粒细胞，结果发现，几乎所有小鼠中产生的肿瘤，无论是否用 IgG 进行了治疗，都获得了恶性的表型；在另一方面，在 RB6 抗体控制的小鼠中，发生的肿瘤并不能获得恶性表型；
iii）我们进一步在整合素β2 翘除小鼠中证实了这个结果。整合素β2 是对于中性粒迁移进入炎症区域的关键黏附分子，在整合素β2 敲除小鼠中发现中性粒细胞不能转移至明胶海绵当中，而肿瘤基因表型的获得也受到了抑制。
这些研究表明中性粒细胞是炎症相关肿瘤发生发展过程中的主要组成部分。有趣的是，中性粒细胞加强肿瘤恶性程度的能力在它们受到激活的不同时相也是不一样的，这个现象使我们猜测，可能是循环的或者骨髓的中性粒细胞并不能将退变型细胞转化为恶性细胞，但是浸润性的，也就是激活型的中性粒细胞可以做到。
我们假设活性氧可能是刺激癌变过程的重要分子，因为 ROS 可以在肿瘤的初始和进展阶段发挥作用。为了确定 ROS 对于我们动物模型的直接刺激作用，我们采用 gp91phox 基因敲除小鼠来进行实验。中性粒细胞通过与细胞色素 b558 的相互作用，形成 NADPH 氧化酶复合物(gp22phox, gp40phox, gp47phox,gp67phox, gp91phox and Rac1/Rac2)，来诱导超氧阴离子的生成发挥杀菌作用。
在gp91phox–/–小鼠中，在明胶海绵的作用下，QR 细胞的生长频率明显减慢。为了确定巨噬细胞驱动的 ROS 是否参与了肿瘤的发展过程，我们在野生型小鼠中分离出巨噬细胞，并且将他们转移至 gp91phox–/–小鼠中。结果发现，野生型来源的巨噬细胞可以增加肿瘤发展的频率，相反，从 gp91phox 基因敲除小鼠中获得的巨噬细胞并没有这样的活性。
不仅如此，氨基胍是一个诱导型一氧化氮合酶的广泛抑制剂，对于它的调节可以部分地但是显著地抑制这个模型的转化过程，也就是说一氧化氮参与了这个过程。这些结果表明 ROS 和 NO，以及由异物诱导的炎症细胞，都是退变细胞向恶性程度更高细胞转化的内源性转化因子。
尝试组织炎症相关肿瘤的发生
当我们确定了炎症相关性肿瘤的诱因之后，看上去肿瘤的发生可以在理论上被预防：ROS 是重要的基因型调节和加速因子之一，于是它们的对抗介质，也就是抗氧化酶或者抗氧化剂，可能是预防这个途径的有效方式。
我们使用一种新型的超氧化物歧化酶（SOD），叫做 oxykine，结果发现，相比于对照空载体的治疗，在炎症区域肿瘤的发生被 Mn-SOD 的诱导显著地抑制了。Mn-SOD 是继发于宿主肠道免疫激活的，而不是药物对于炎症部位的直接作用。于是 Mn-SOD 作用到炎症的区域，从而炎症相关性肿瘤的发生被抑制。基于这些结果，有效的抑制炎症相关肿瘤发生的原理可能是如下两个原因：一个是通过抑制炎症细胞 ROS 的产生；另外一个是通过抑制炎症细胞在炎症区域的浸润。
总结和展望
炎症，特别是慢性炎症，是导致肿瘤发生和进展的确切因素之一，而这类肿瘤一般被称为是“炎症相关性肿瘤”。导致各种各样炎症相关性肿瘤的病原明显是不相关的，然而它们之间在病理特征上关键的共同特点是可以持续介导炎症：最初是由激活的巨噬细胞 / 淋巴细胞的浸润，然后是被由纤维细胞和血管生成相关细胞组成的间质激活。
我们认为这些浸润的炎症细胞持续产生的 ROS 和 NO 可能会损伤正常细胞，这可能会反过来导致代偿性的细胞增殖，之后导致 DNA 损伤 / 基因突变的积累，并有效地把内源性及外源性肿瘤因子带入正常生长的细胞当中。除此之外，近期也发现炎症环境可以加速表观遗传学的改变，而这些改变也可能导致炎症相关肿瘤的发生。在这种情况下，我们可以理解炎症的环境是癌症的生态圈。
有趣的是，所有慢性炎症和免疫功能下调并不一定能导致癌症。例如说，一些慢性炎症和癌症风险并无相关性，比如风湿热并没有发现与肿瘤存在相关性；寄生虫也可以减小炎症反应，而且现在它对于炎症性肠病的效果也在研究探索当中。
一些技术目前可以使研究者专注于这些方面：血浆分离技术可以使得我们消除溃疡性白细胞和单核细胞的影响，特别是溃疡性结肠炎的患者。在荟萃分析当中，对于广泛的白细胞和单核细胞进行吸附治疗的患者可以有很高的比例达到临床缓解。是否在炎症的早期有些种类的炎症调节细胞可以维持和延长炎症反应，这个问题是非常值得研究的。
我们并没有完整地阐释炎症的机制：慢性炎症是如何诱发、激活、维持和缓解的；慢性炎症是否是由之前发生的急性炎症迁延导致的，还是自主产生的。我们现在应当将研究继续进行下去，来鉴定诱导和维持可能与肿瘤发生有关的慢性炎症反应的关键调节因子，而在这些因子当中很可能就有急性炎症反应细胞的作用。
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