Tumor cells can also regulate the local immune response by modulating immune checkpoints. Tumor cells block the local proliferation of T cells and reduce the production of cytokines by upregulating the co-inhibitory factor PD-L1 (programmed death-ligand 1). Among them, pancreatic cancer, colorectal cancer, and gastric cancer all show an increase in the expression of PD-L1.
肿瘤细胞还可通过调变免疫检测点控制局部免疫反应，肿瘤细胞通过上调共抑制因子PD-L1（程序性死亡蛋白1配体）阻断局部T细胞增殖并减少细胞因子的产生。其中胰腺癌、结直肠癌和胃癌均有PD-L1的表达升高。
肿瘤细胞也可招募多种免疫调节细胞如Treg细胞（CD4+CD8+FOXP3+ T细胞）抑制肿瘤特异性CD4+T细胞、CD8+效应T细胞以及NK细胞。胰腺癌患者肿瘤局部和全身Treg细胞数量均增高，并且与患者预后相关。
而且肿瘤间质中的MDSCs（髓系免疫抑制细胞）也具有抑制T细胞增殖，增加T细胞凋亡的作用。这种幼稚髓系细胞对特异性免疫和非特异性免疫均有抑制作用，循环中的MDSCs细胞数量是胰腺癌患者预后的独立危险因素。
免疫治疗的模式
肿瘤疫苗在消化道肿瘤的应用
许多肿瘤疫苗或抗体的临床试验，均以在消化系统肿瘤高表达的蛋白如CEA、K-ras、BRAF、PI3K等为靶点。
肿瘤细胞的全细胞蛋白为免疫系统提供了最全面的信息，决定哪种肿瘤抗原蛋白可以激活免疫系统发挥抗肿瘤效应。同种异体GM-CSF-GVAX最初用于胰腺癌术后放化疗的辅助治疗，许多I、II期临床研究也将其作用化疗耐药性转移胰腺癌的辅助治疗（见表一）。CRS-207（表达间皮素的李斯特菌减毒株）联合GVAX在I期临床试验中延长患者生存时间达15个月。胰腺癌术前给予患者GVAX+低剂量环磷酰胺，术后标本显示肿瘤标本中有大量淋巴细胞浸润，本试验第一次通过免疫技术将低免疫原性肿瘤转变为免疫原性肿瘤，并诱导T细胞浸润改变肿瘤微环境。其他关于GVAX、CRS-207、抗PD-1抗体搭配的临床试验也在进行中。
另一个全细胞疫苗为algenpantucel-L，来源于两株经基因工程修饰低分化胰腺癌细胞系，一项包含70名胰腺癌术后化疗联合免疫治疗的II期临床试验结果显示，高剂量肿瘤疫苗将患者的无病生存时间和总体生存时间均延长12个月。
免疫抗体
靶向肿瘤抗原抗体
单克隆抗体通过抗体介导的细胞毒作用、吞噬作用和补体依赖细胞毒作用等发挥抗肿瘤活性，但不经过T细胞无法产生免疫记忆是其缺点。目前FDA已批准曲妥珠单抗、雷莫芦单抗应用于胃癌；贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗应用于结直肠癌。技术的发展，双亲和性抗体可以同时识别两个以上抗原，目前至少有同时针对结肠癌抗原gpA33和CD3T细胞受体的抗体进行的早期临床试验。
靶向共刺激分子抗体
目前的临床试验结果显示GVAX在联合增强共刺激信号或下调抑制信号的抗体时能够发挥最大抗肿瘤效果。CD40具有招募抗原递呈细胞、上调MHC、协同刺激T细胞激活的作用，应用CD40激动剂辅助治疗实体肿瘤的多项临床实验正在开展，期待有令人满意的结果出现。
靶向免疫监测点抗体
尽管抗CTLA-4（ipilimumab）和PD-1（pembrolizumab、 nivolumab）信号通路的抗体在恶性和色素瘤、肺癌、肾癌等肿瘤中得到了喜人的结果，也已通过FDA批准。但在消化系统肿瘤中却表现平平。
27名应用ipilimumab治疗晚期胰腺癌患者的II期临床实验结果显示，RECIST评估肿瘤对治疗并无反应。另一项应用PD-L1抗体BMS-936559治疗的207例实体瘤患者（18例结直肠癌、14例胰腺癌、7例胃癌）中，尽管其他肿瘤均有影像学缓解，但消化道肿瘤却无治疗反应。导致这种现象有许多原因 ，例如：1）大多数消化道肿瘤并不诱导T细胞免疫；2）消化系统肿瘤中存在大量间质成分阻挡效应T细胞浸润。
淋巴细胞过继治疗
分离免疫细胞进行体外扩增培养，体外识别肿瘤抗原或转染重组DNA使免疫细胞具有靶向肿瘤抗原后重新回输到患者体内进行免疫治疗。这种治疗方式已在胆管细胞癌患者中成功实施，并且针对胰腺癌间皮素抗原的临床实验也正在进行。
前景与挑战
消化系统肿瘤免疫治疗的难点在于肿瘤、肿瘤微环境、局部与全身免疫系统复杂的相互作用关系。通过对相应肿瘤模型的研究，首先清除或抑制肿瘤间质中的免疫抑制因子；并应用相应肿瘤疫苗诱导免疫细胞对低免疫原性肿瘤进行反应；之后在辅助免疫检测点抗体治疗，这样可能会达免疫治疗的最大抗肿瘤效果。
免疫治疗仍有许多难点需要克服：例如，消化系统肿瘤中PD-L1阳性是否真的是应用PD-1抗体的准确指标仍待确定；免疫治疗的抗肿瘤效果的评估方法有待进一步完善；联合免疫治疗的安全性需要更加深入的研究；对于治疗过程中肝功能或内分泌异常应参考其基线水平等。而随着对免疫治疗深入的发展，克服肿瘤细胞的免疫逃逸，发展个体化免疫治疗必将在今后的研究中得以实现。