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解读诺奖:什么是PD-1

发布者:王建秀    发布时间:2018/11/9

大家好!我叫PD-1。在没有获得诺贝尔生理或医学奖之前,我刚刚小有名气。听说在中国,本土企业们都排队做实验,挤得头破血流,连做试验的患者都不够用了。

人们都认为我是治疗癌症的伟大新药,其实我只是T细胞上众多蛋白质中最普通的那一个,PD1抗体才是药。

Tasuku Honjo

Tasuku Honjo是日本杰出的免疫科学家。是他在芸芸众生中发现了我,才让我有机会在癌症治疗方面发挥巨大的作用。他因此也获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

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我属于免疫系统的人

我出身于名门望族——免疫系统家族。说起我的的亲戚,那真是太多太多啦。

人类的红骨髓可以产生一种叫“造血干细胞”的神奇细胞。吹个牛也没关系,所有和血细胞有关的都是由他创造的。

造血干细胞可以分化出两类大类细胞。一类分为骨髓群系,一类属于淋巴群系。

骨髓群系里面的成员或许你们大家都听说过,单核细胞、巨噬细胞、嗜中性白血细胞、嗜碱性白血细胞、嗜酸性白血细胞、红血细胞、巨核细胞和血小板都是这类。

你们人类每次查血象的时候,都会看到这类细胞的数值,他们的变化代表了某些疾病。

好了,接下来就是淋巴群系。淋巴群系里面有很多功能不同的战士,有T细胞、B细胞、NK细胞等等。

B细胞自己不能直接杀敌,当他们发现敌情的时候就赶快发出暗号,呼叫T细胞干掉敌人。

他们可没有脸盲症,只要见到过一次坏蛋,就能给他们表上标记,让T细胞这个杀敌大将永久记住这些坏蛋。

T细胞呢,就像是挥舞刀剑的士兵,对前来侵犯者斩尽杀绝。

因为癌症,你们认识了我。其实,我只是众多蛋白质中的最朴实无华的那个。

癌细胞是人类细胞可耻的叛徒,他们并不是外来侵入的敌人,因此能成功逃离T细胞的眼睛。

在T细胞的眼里,他们和正常细胞“长得非常像”。可实际上,癌细胞可以无限地增长、疯狂地蔓延,不受任何限制,还总从正常的组织中,把养分吸走。

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不听话的刹车:PD-1

我和T细胞的关系太亲密了。

T细胞上会有很多蛋白质表达,其中一类呢就属于去杀杀杀的类型,另一类呢就是属于停停停的类型。

我就属于喊“停停停”类型的,要是没有我,T细胞就可能用力过度敌我不分,把自己的兄弟也当成敌人。

不得不说我们的人类细胞真是最奇妙和伟大的创造。这些杀杀杀和停停停的细胞相互制衡,让T细胞处于正常运作的状态。

可惜的是,人体的T细胞并不能很好地识别癌细胞,因为它可以使出很多障眼法,让T细胞误以为它是正常的细胞。

我是怎么让癌细胞从T细胞眼皮底下逃走的呢?

我的全名叫做Programmed cell death-1 ,CD编号为CD279,属于CD28大家族里面的小成员。类似于我们五百年前是一家的道理。

CD28又是什么呢?T细胞上有许许多多叫做CD**的蛋白质,它们不同程度影响着T细胞工作。其中一个就叫做CD28。CD28就好像一个优雅和傲慢的指挥家,当它发出攻击信号的时候,T细胞就要开始战斗了。

CD28又有很多家族成员,我就是其中之一。不过,我经常会叛变,只要碰到癌细胞这个家伙,我就会发出停止进攻的信号。

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当PD-1和PD-L1相遇

大家还要知道,我并不是罪魁祸首。还有个和我名字相差无几的哥们,叫做PD-L1,在人类的正常细胞和癌细胞里面都可以找到它。

很多癌细胞上都有大量的PD-L1。这就是为什么很多癌症病人会检测PD-L1的表达程度。除了PD-L1,还有PD-L2,不过它并不常见。

我和PD-L1暗度陈仓,让癌细胞逃过了T细胞的攻击。

我们是怎么勾肩搭背的呢?坦白了吧!我和癌细胞上的PD-L1互相串联,一起给T细胞打call,可是它得到的信号是:这是自家兄弟,别动家伙啦!之后,T细胞就会放过这类细胞。

当PD-1和PD-L1相遇,就是肿瘤免疫的最严重的腐败事件

瞧见了没有,这就是癌细胞的厉害之处!

所以,你们给自己输入那么多攻击性的T细胞真的一点用都没有!因为,它根本看不见癌细胞啊……这是多么令人悲伤的事。

只要切断了我和PD-L1的联系,T细胞就从昏昏沉沉中觉醒,奋力攻击癌细胞。T细胞会惊呼:“哎妈!原来这家伙是个可恨的叛徒!”

带上PD-1抑制剂,让 T 细胞认清癌细胞本质

终于,在对付癌症方面,人类终于还是发明了一种新药,去中断我和PD-L1之间的联系,人们称这种新药为PD1检查点免疫制剂。

这些药有的是针对我的,有的是针对PD-L1的,但工作原理都是一样的,就是切断我们之间的联系。

它们都是人类目前治愈癌症最伟大的发明。百时施贵宝的Opdivo,默沙东的Keytruda,罗氏的Tecentriq,阿斯利康的Imfinzi,辉瑞的Bavencio,都属于这类新药。

为什么这种新药大受欢迎?因为它几乎是抗癌广谱药。举个例子,美国FDA批准K药的适应症有:宫颈癌,胃癌,霍奇金淋巴瘤,黑色素瘤,非小细胞肺癌,原发纵隔大B细胞淋巴瘤,鳞状细胞头颈癌,MSI-H和dMMR肿瘤和泌尿上皮癌。

当然,PD1也不是万能神药。比如,Keytruda 一线治疗非小细胞肺癌,不能包含EGFR和ALK突变。而且,PD1的起效率很低,只有20%。现在越来越多的研究正在考虑怎么把它们和化学疗法、放射疗法连用,甚至和CTLA-4检查点免疫制剂联合使用。

但是,我要小小地谦虚一下,PD1抗体并不是免疫治疗检查点免疫制剂里面的唯一。

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我还有个亲戚叫 CTLA-4

我还有一个远方亲戚,名字叫做CTLA-4。在CD**的家谱里面,又叫做CD152。

美国医学教授James P. Allison发现了它的工作机制,这位教授也获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

James P. Allison

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